慢性汞中毒对凝血及纤溶系统的影响
发表日期：2011-05-04 09:43:41 来源：互联网; 点击次数：
慢性汞中毒是肾脏、神经系统等多器官损伤性疾病。脂质过氧化、DNA损伤、谷胱甘肽的耗竭被认为是慢性汞中毒的重要机制，而慢性汞中毒对凝血、纤溶系统的影响国内外少见报道。我们对慢性汞中毒的凝血、纤溶系统部分功能作一探究，显示慢性汞中毒患者存在较明显的凝血、纤溶系统功能失衡，而致继发性高凝血状态倾向，经活血化瘀及抗氧化等综合治疗，上述状态得到明显改善。
对象与方法
1. 病例选择：27例病例均为2002年5月至2004年3月我科住院患者，慢性职业性汞中毒诊断均符合《职业性汞中毒诊断标准》(GBZ89-2002)，生活性慢性汞中毒诊断参考上述标准，其中男8例、女19例，慢性轻度汞中毒20例、慢性中度汞中毒6例、慢性重度汞中毒l例，其中生活性中毒为17例(使用含汞化妆品所致9例、因银屑病使用含汞药物所致6例、其他2例)、职业性因素所致8例(汞作业工人7例、口腔科医师l例)、其他2例(疑为室内汞慢性污染)，其中继发肾脏损伤3例、抑郁症2例，毒物汞接触史3个月至5年，平均年龄32.4岁。空白尿汞水平为(0.0325±0.001 3) μg／L。空白对照组为职业性体检正常人群共30例，其中男9例、女2l例．平均年龄3l.5岁，其性别、年龄与病例组的差异无统计学意义(P>0 05)。检测尿汞浓度为(0.009±0.001 4) μg／L。
2研究方法：采用病例对照研究、自身病例对照研究的方法，全部病例入院治疗前取空腹晨血，检测血栓调节蛋白(TM)、组织纤溶酶原激活物(t-PA)、组织纤溶酶原激活物抑制物(PAI)含量，并检测白细胞介素(IL)-13、IL-l8、血管内皮细胞黏附因子(SICAM—1)，同时检测超氧化物歧化酶(SOD)活力和脂质过氧化产物(LPO)含量，治疗2~3周后再次采取空腹晨血检测上述项目。采用二巯丙磺钠0.25g，1次／d，肌内注射，给药3d间隔4d方案驱汞治疗，并加用还原型谷胱甘肚(古拉定)1.8～2.4g/d、硫普罗宁0.3—0.4g／d、葛根紊0.3g/d静脉滴注等综台治疗。
3. 检测方法：TM、t-PA、PAI检测以枸橼酸抗凝管采血3 ml，采用酶联免疫吸附双抗体夹心法测定，试剂盒分别由美国GBl公司及上海太阳生物技术公司提供；lL-l3、IL-18、SICAM-1检测以非抗凝管采血3 ml，采用双抗体夹心ABC-ELISA法测定，试剂盒由北京诺诗康瀛医学科技有限公司提供；血SOD、LPO检测采用枸橼酸抗凝管采血3ml，应用酶化学法检测，试剂盒由南京建成生物制品有限公司提供。
4统计方法：采用SAS 6.l2软件包进行统计学处理，组别间采用组间t检验、治疗前后采用配对t检验。
结 果
慢性汞中毒患者TM、t-PA含量分别为(2.36±0.16)、(3.44±0.34)ng/ml，均较空白对照组[(4.36±0.24)、(4 52±0.16)ng/ml]明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，经用抗氧化剂还原型谷胱甘肽、硫普罗宁及活血化瘀药物葛根素等综合治疗后均可见明显改善，分别为(4.82±0.34)、(5.63±0.58)ng/ml，与治疗前的差异有统计学意义(p<0.05)。慢性汞中毒患者PAl含量[(48.23±3.59)ng/m1]较空白对照组[(31.59±2.13)ng／ml]明显降低，但经过综合治疗后[(50.71±4.29)ng/ml]改善不明显，差异无统计学意义(P>O.05)。慢性汞中毒患者SOD活力[(953.85±9.56)U／g Hb]_较空白对照组[(1308.75±10.21)U／gHb]明显受抑制，同时LPO[(9.53±0.26)nmol／ml]明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，综合治疗后与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。
表1 各组对象凝血及纤溶系统各指标的变化
慢性汞中毒患者IL-l3、IL-18、SICAM-1[分别为(35.93±5.28)pg／ml、(106.57±10.56)pg／ml、(603.16±29.12)ng/ml]均明显升高，但治疗后[分别为(40.68±3.56)pg/ml、(83.38±9.26)pg／ml、(731.98±39.21)ng/ml]较治疗前变化不明显。
讨 论
l. 慢性汞中毒TM／蛋白C系统及t-PA／PAI的影响：TM作为一种抗凝蛋白，可与凝血酶形成复合物，将蛋白C转变为活化蛋白C(APC)，使VШa、Va和凝血酶失活，同时其具有增强纤溶活性的作用。近年来发现，血浆TM水平与内皮细胞损伤及血栓形成有关，TM缺乏症患者在病理诱因下易引起血栓形成。而t．PA、PAl均由血管内皮细胞合成并释放入血，t-PA作为纤溶系统的重要成分，其合成和释放减少致纤溶活性降低是血栓形成的重要机制之一。PAI为t-PA的特异性抑制物，可与t-PA形成复合物而使t-PA失活，故在血栓前状态和血栓形成时PAI增多。本研究结果显示，慢性汞中毒患者TM明显降低，经过治疗后TM明显增高，在慢性汞中毒的病理损伤过程中,TM-蛋白C(TM／PC)系统功能受损可能发挥着重要作用。近期有研究显示，TM／PC系统功能受损在放射损伤的病理发病过程中发挥着十分关键的作用。放射损伤时，由于氧自由基的大量产生而致内皮细胞损伤，进一步引发TM／PC系统功能受到抑制。氧自由基的产生及其脂质过氧化在慢性汞中毒过程中同样发挥着重要作用。本实验有关SOD及LPO结果也显示了同样的结论。对慢性汞中毒是否与放射损伤机制类似引起TM／PC的改变有待进一步探究验证。另外，在慢性汞中毒患者中t-PA明显降低，这是因为一方面慢性汞中毒时脂质过氧化损伤致使血管内皮细胞受损而t-PA分泌减少；另一方面也与慢性汞中毒时高凝血状态下的t-PA消耗性增加以及PAl的抑制作用有关。同时，本研究结果显示，慢性汞中毒患者PAI含量升高与细胞因子IL-13、IL-18等可能有一定的关系。
2. 慢性汞中毒可能存在继发性高血凝状态(secondary hypercoagulahle state)：慢性汞中毒时由于TM/PC系统受损、t-PA／PAI明显失衡(抗凝血功能下降，纤溶系统功能抑制)，患者机体存在较明显的高凝血状态倾向。继发性高血凝状态既可能是凝血物质含量或活性增加，也可能是抗凝活性减弱的结果；可能是纤溶活性降低，也可能是抗纤溶增强的结果。而本研究结果显示．该高血凝状态与上述两因素均有关系，采用活血化瘀等综合治疗可明显改善上述失衡，其作用机制可能是多方面的。
需要指出的是，本组患者经上述治疗后其临床神经衰弱综合征很快改善，四肢震颤、蛋白尿等逐渐好转，临床尚未见出凝血方面的症状改变。另外，本组病例中有6例银屑病患者。国内有学者报道,银屑病可致机体抗凝血系统消耗性降低引起高凝血状态。慢性汞中毒合并银屑病在对凝血及纤溶系统的影响中是否为协同作用，还有待进一步研究。
3 慢性汞中毒患者存在明显的脂质过氧化损伤，与诸多报道一致，经过上述治疗后则明显改善，表现为SOD活力的恢复，LPO水平降低，并伴随着凝血、纤溶系统功能的改善，这与临床观察中患者的神经衰弱综合症迅速缓解以及肾脏、四肢等并发症好转相一致。这进一步说明氧自由基的大量产生、脂质过氧化损伤在凝血、纤溶系统功能异常过程中可能发挥着重要作用，炎性因子IL-13、IL-18、SICAM-l等可能参与介导了上述过程。
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