据WHO统计，全球人口的45%属于职业人群［1］。我国近4亿人在接触职业危害因素，其中职业性慢性中毒性肝损害发病率越来越高，而其最终演变为肝硬化的比率较乙肝病毒更高［2］，成为影响我国工人健康的重要危险因素。对该病目前尚无特殊治疗方法。进行早期有效的临床治疗已成为目前研究重点。2003年5月—2005年5月，我们开展了凯西莱联合丹参注射液治疗职业性慢性中毒性肝损害的临床研究，总结如下。
1 材料与方法
1.1 研究对象 病例来源为2003年5月—2005年5月我院职业中毒科住院病人。按随机对照的原则分为两组：治疗组50例，其中男43例，女7例，年龄26～52岁，平均（35.8±8.7）岁，病程2～16年，平均（6.0±4.2）年；对照组48例，其中男42例，女6例，年龄27～49岁，平均（35.3±8.5）岁，病程2～15年，平均（5.6±3.4）年。两组患者性别、年龄、病情、病程等方面经Ridit分析，差异均无显著性（P＞0.05），具可比性。
1.2 治疗方法 治疗组给予凯西莱0.3 g加5%葡萄糖250 ml静滴，每日1次，丹参注射液300 ml加5%葡萄糖250 ml静滴，每日1次。对照组给予能量合剂1支加5%葡萄糖500 ml静滴，每日1次，益肝灵2片口服，每日3次。两组均以两个月为一疗程。
1.3 观察项目 （1）临床症状体征：肝区不适、乏力、纳差、腹胀，肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、肝脾肿大。（2）实验室检查：①肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、胆红素定量（TBIL）、白蛋白（ALB）、谷氨酰转肽酶（GGT）；②纤维化指标：Ⅳ型胶原（ⅣC）、透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PⅢP）、层粘连蛋白（LN）；③安全性指标：血常规、尿常规、肾功能、心电图。（3）影像学检查：主要通过多普勒彩超检测肝表面、肝实质、门静脉、脾厚度、脾静脉直径等。两组患者均于治疗前、疗程结束后检查以上项目。
1.4 统计方法 采用SPSS10.0统计软件分析，数据结果以x±s表示，计量资料采用t检查，计数资料采用χ2检验。
1.5 诊断与疗效判定标准 职业性慢性中毒性肝损害诊断标准、肝纤维化的疗效评价标准、症状体征疗效评定标准、综合疗效判断标准见文献［3～5］。治疗前后将各症状体征分别积分，用积分变化评定疗效。症状体征积分采用量化记分，重度计6分，中度计4分，轻度计2分，无计0分。超声主要观察肝脏声像图如肝脏大小、形态、肝实质光点、门静脉宽度、脾脏大小、脾静脉宽度等，分正常、轻度异常、中度异常、重度异常4级［6］。
2 结果
2.1 症状体征疗效 50例患者治疗前后比较，临床症状体征方面乏力、纳差、腹胀、肝区痛、肝病面容改善明显，差异有高度显著性（P＜0.01）。与对照组比较，临床症状方面差异有统计学意义，肝区痛、腹胀和肝病面容（P＜0.05），乏力纳差（P＜0.01）。见表1。表1 两组患者治疗前后症状体征积分发送情况 与本组治疗前比较，※P＜0.01，*P＜0.05。
2.2 肝功能改善情况 50例患者治疗前后比较，ALT、AST、TBIL、GGT改善明显，差异有高度显著性（P＜0.01）。见表2。 表2 两组患者治疗前后肝功能比较（x±s）项目治疗组与本组治疗前比较，*P＜0.01。
2.3 肝纤维指标变化 50例患者治疗前后比较，HA、LN、PⅢP、ⅣC改善明显，有极显著性差异（P＜0.01）。与对照组比较，差异有统计学意义，HA、LN、PⅢP、ⅣC均P＜0.01。见表3。表3 两组患者治疗前后肝纤维化指标变化 与本组治疗前比较，※P＜0.01，*P＜0.05
2.4 肝脾超声影像变化 50例患者治疗前后与对照组比较，总有效率分别为33/50和17/48，差异有统计学意义，P＜0.05。见表4。表4 两组患者治疗前后肝脾超声形像变化n基本注：总有效率比较，χ2=5.4052，P=0.02（P＜0.05）。
2.5 综合疗效 两组综合疗效比较见表5。表5 两组综合疗效比较例数显效有效无效总有效率注：P=0.0004（△P＜0.01）
2.6 副作用 治疗中患者无不适症状，治疗后复查血常规、心电图、肾功能均未出现有意义的变化。
3 讨论
人类工业生产过程中的原料、中间产物与最终产物均可能有肝毒性，称为“亲肝毒物”，这些毒物可引起不同程度的肝细胞坏死、脂肪变性、肝硬化和肝癌［7］。职业性慢性中毒性肝损害多由于长期接触肝脏毒物所致，少数由急性中毒性肝损害演变而成。本病潜伏期较长，一般2～5年，也有长达20年以上者。职业性慢性中毒性肝损害发病率越来越高，而其演变为肝硬化的比率比较乙肝病毒更高［2］。
化学毒物损伤肝脏的机制主要有：①脂肪变性。四氯化碳、黄磷等可干扰脂蛋白的合成与转运，形成脂肪肝。②脂质过氧化反应。这是中毒性肝损伤的特殊表现形式，如四氯化碳在体内代谢产生一种氧化能力很强的中间产物，导致生物膜上的脂质过氧化，破坏膜的磷脂，改变细胞的结构与功能。③胆汁淤积反应。主要与肝细胞膜和微绒毛受损，引起胆汁酸排泄障碍有关［7］。
慢性中毒性肝病其病理变化为肝脏变性、坏死和纤维化并存，并以后者为重，严重者发生肝硬化［8］。各种病因导致肝脏细胞的损伤，在缺氧、过氧化物等有害物损伤肝细胞后，肝细胞释放有丝分裂因子，促使星状细胞增殖，并分泌大量的胶原蛋白等细胞外基质（ECM）；而降解间质的酶基因表达低下，最终导致ECM合成分泌增加，降解减少，使大量ECM沉积，从而形成肝纤维化。研究表明，肝星状细胞（HSC）在ECM代谢和肝脏各种介质的产生过程中起主要作用，HSC的含量或活性决定肝纤维化程度。肝纤维化时由于ECM沉积及肝内血管阻塞，加重肝脏血液循环障碍，引发肝窦内皮细胞向纤维母细胞转化，致肝血管改道，更加剧肝脏微循环障碍，形成恶性循环，最终发展为肝硬化［9］。
目前对职业性慢性中毒性肝损害的治疗，除脱离环境，避免继续接触；能够驱除体外的中毒因素如铅、汞等用特效解毒剂外，对已形成的肝损害目前国内及国际均缺乏有效措施，报道亦罕见。
我们采用中西医结合的方式，从药理作用方面针对上述发病机制联合应用凯西莱和丹参注射液，其中凯西莱注射液，具有活化超氧化物酶、清除自由基、增强肝脏解毒功能，因而能促进肝细胞再生，抑制成纤维细胞增生［１０］，已得到国内外医学界的肯定。同时联合应用丹参注射液，祖国医学认为丹参有活血化瘀、理气开窃、行气止痛作用。近年来大量的研究证实丹参具有抗血小板凝集、促进纤维蛋白原降解的作用，可以降低血粘度，加速血流，从而改善肝脾循环，恢复肝功能［11］。同时，大量动物实验证明，丹参有抑制纤维化作用［１２］。其机制为：①改善肝内循环、保护肝细胞，减轻肝细胞变性坏死；②增强网状内皮系统的吞噬作用，促进免疫复合物在体内降解和清除，减轻免疫损伤；③增强调理素活性，提高血浆纤维蛋白连接水平；④抵制脂质过氧化物酶，抵制过氧化损伤引起的HSC增殖；⑤促进已形成的胶原纤维重新吸收。
两药联合应用，既能改善肝内循环，对抗氧自由基的损害，又能抵制肝纤维化形成，本研究结果证明该治疗方案可以改善患者的乏力、纳差、腹胀、肝区痛等症状及肝病面容体征，有助于黄疸、血清转氨酶等肝功能损伤指标的恢复，影像学表现及肝纤维化指标逆转效果良好，且未发现不良反应，综合疗效确切。
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